顶尖专家云集浙大研讨前沿科技 冷冻电镜让你洞察生命细节

　　浙江在线8月28日讯（浙江在线记者 曾福泉）如果要问生命科学领域当前有哪些对人类至关重要的科技，许多科学家的答案中少不了冷冻电镜技术。这项技术赋予了我们洞察生命细节的伟大力量，在短短几年里不断带来让人惊叹的成果。

　　本周，冷冻电镜领域的数十位海内外著名学者云集浙江大学，探讨前沿研究进展。8月26日晚，2017年诺贝尔化学奖得主、冷冻电镜技术开拓者之一、美国哥伦比亚大学教授阿希姆·弗兰克教授登台做学术报告。

　　如果无法在原子分辨率下看清蛋白质分子的三维结构，就会极大限制对生命奥秘的深入探究。冷冻电镜技术让科学家眼中的生命世界展现出前所未见的图景，正如得到一张大比例尺的地图：城市不再是一个圆点，而是可以细致到一条条街道、一座座建筑。

　　“冷冻电镜技术利用瞬间的快速冷却，把样品包埋在一薄层玻璃态冰中，这样能最大程度保持样品的天然状态、并维持在液氮温度（零下190摄氏度），同时冷冻电镜技术不需要长晶体，所需的样品量也极少，克服了传统结晶衍射技术的瓶颈。”浙大冷冻电镜中心主任张兴教授说。张兴此前曾长期担任美国加州大学洛杉矶分校电镜中心技术主任，2010年，他在世界上首次使用单颗粒冷冻电镜解析出生物大分子复合体的原子结构，确定了冷冻电镜作为第三种可以重构生物大分子原子结构的技术。

　　借助冷冻电镜技术，许多过去一直面目模糊的蛋白质分子，现在能被科学家看得清清楚楚，准确、精细的三维结构也被描画出来。解析结果的分辨率不断刷新世界纪录，结构解析的诸多算法层出不穷，结构解析效率也迅速提高。很多科学家苦苦钻研了十几年乃至几十年的复杂结构很快被解析出来。

　　我国不但没有置身冷冻电镜技术这一革命性的浪潮之外，而且积极布局。近年来，国内许多高校和科研机构纷纷购置设备、引进人才，围绕冷冻电镜打造科研平台，将其作为生命科学学科发展的重要生长点，取得了许多重要的原创成果。

　　2008年，清华大学施一公团队购置了亚洲第一台高端冷冻电子显微镜，之后取得了一系列重要研究成果。此后国内许多机构都加大了投入，如南方科技大学在2017年底挂牌的冷冻电镜实验室拟安装10台冷冻透射电镜及其它71台/套相关辅助仪器和样品制备设备，建成后将成为国内规模最大冷冻电镜平台。

　　浙大冷冻电镜中心拥有浙江省唯一一台高端冷冻电镜，启用一年多来已经解析了多个重要蛋白质纳米机器的原子分辨率结构，包括对大脑信号传导至关重要的谷氨酸受体、病菌核糖体和DNA损伤修复复合体。浙大冷冻电镜中心还与浙大医学院附属邵逸夫医院深度合作，预期将在不同尺度上为药物设计、人类疾病的致病机理和治疗方法提供结构上的线索。

　　张兴告诉记者，当前中国冷冻电镜领域的年轻人才与3位诺奖得主均有一定的师承关系，中国科学家在解析大生物分子结构领域的出色工作在国际上产生了很大影响。

　　浙大学者描绘大脑中的“刹车装置”

　　利用冷冻电镜技术，浙江大学科学家首次对人脑中的“刹车装置”——GABAA受体进行原子分辨率的解析，得到了一种处于开放状态的GABAA受体三维结构。相关论文日前在著名期刊《细胞研究》在线发表。这项研究是后续对GABAA受体开展生物学和药理学研究的基础，将为药物开发和临床治疗提供重要信息。

　　GABA是大脑中一种非常重要的神经递质，负责向神经元传递“放轻松”或者“停下来”的指令，避免我们变得过于兴奋或敏感。而GABAA受体就是神经元上负责接收GABA的那些蛋白，扮演着刹车的角色。如果大脑的刹车出了故障，就会引发失眠、焦虑、抑郁等一系列神经问题，因此GABAA受体也成为一系列药物的靶点。

　　论文共同通讯作者、浙大生命科学研究院叶升教授说：“我们希望在原子分辨的层面解析GABAA受体的三维结构，理解药物作用的微观过程，为下一步研发更为安全的靶向药物提供理论基础。”

　　在浙大冷冻电镜中心，科研人员将纯化的人源GABAA受体滴在直径只有3毫米的特制的铜网上，吸去多余的水分后，夹着铜网的镊子以极快的速度，冲入零下170摄氏度左右的液态乙烷中，瞬间把样品冷却。在电镜下，一个个蛋白清晰显现，通过多个蛋白图像的叠加处理，高分辨信息提取，计算机最终绘制出GABAA受体分辨率为3.5埃（1埃=0.1纳米）的三维原子结构。

　　叶升说：“我们看到了组成GABAA受体的大多数氨基酸的侧链，从而能区分不同的亚基。我们还标出了每个原子的X，Y，Z轴坐标信息。”俯视图看，GABAA受体像一个镜头的光圈。GABA结合在受体上时，像一把钥匙打开了中央的孔道，氯离子得以经过通道，神经信号因此进一步传递。“我们解析到的正好是受体处于激活、开放状态的那‘一帧画面’。”叶升表示，这是研究GABA激活机制的理想模型。

　　据了解，今年截至目前，全球共有4个实验室报道了4种不同的GABAA受体的三维结构，分别为英国牛津大学，美国西南医学中心、俄勒冈健康中心和浙江大学。GABAA受体结构的解析，为进一步开展药物和GABAA受体之间的相互作用，开发更有效、更安全的药物，打下了坚实的基础。